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L’histoire des découvertes sur le système endocannabinoïde

histoire du système endocannabinoïde

Les peuples anciens étaient à l’écoute des plantes et appelaient “enseignantes” certaines plantes et champignons altérant la conscience, à l’instar du cannabis.

Bien avant la naissance de l’écriture, le cannabis était déjà utilisé par de nombreux peuples traditions chamaniques. En effet, la tige du chanvre fournissait la fibre pour les cordages et les tissus ; les graines, riches en protéines et acides gras essentiels étaient consommées dans l’alimentation quotidiennes ; et les racines et les têtes de fleurs résineuses étaient utilisées dans des préparations médicinales et les rituelles.

Les efforts scientifiques visant à identifier les ingrédients psychoactifs du cannabis ont débuté au XIXe siècle. Mais les chercheurs ont été confrontés à la nature complexe et lipophile (huileuse) de la plante, qui requière une technologie sophistiquée pour l’analyser.

Un tournant décisif pour la recherche sur le cannabis s’est produit en 1964, lorsque les scientifiques israéliens Raphael Mechoulam et Yechiel Gaoni ont isolé et identifié le tétrahyrdocannabinol (THC). Mechoulam a également élucidé la structure chimique de plusieurs autres composants du cannabis, dont le cannabidiol (CBD), une molécule intrigante et non toxique. Il a appelé ces composés botaniques uniques “cannabinoïdes” et a comparé la plante à “un trésor pharmacologique”.

L’engouement pour le THC, le plus connu des cannabinoïdes, a été la principale motivation des scientifiques qui ont cherché à comprendre ses effets psychoactifs : sensation de détente, faim, ainsi que l’effet “planant”. Les études animales axées sur le THC ont permis d’étudier son mécanisme d’action au niveau moléculaire. Mais ce n’est qu’un quart de siècle plus tard que l’on découvrait l’existence et le fonctionnement interne d’un système de régulation protecteur à l’échelle du corps : le système endocannabonoïde. Sans aucun doute une découverte scientifique de tout premier plan pour l’homme.

PARTIE 1 : LE SYSTÈME CANONIQUE DES ENDOCANNABINOÏDES

1988 : RÉCEPTEUR CB1

La grande avancée a eu lieu en 1988, lorsque des scientifiques de la faculté de médecine de l’université de St Louis ont remarqué que le cerveau d’un rat possédait des récepteurs – soit des molécules de protéines incorporées dans les membranes cellulaires – activées par le THC. Initialement identifié par le professeur Allyn Howlett et son étudiant William Devane, ce récepteur cannabinoïde, appelé “CB1“, s’est avéré être bien plus abondant dans le cerveau des mammifères que tout autre récepteur couplé aux protéines G (RCPG).

Or il se trouve que près de la moitié des produits pharmaceutiques approuvés aux États-Unis ciblent les RCPG. Ces derniers comprennent une super-famille de plus de 800 récepteurs humains différents partageant la même structure protéique de base – des centaines d’acides aminés enchaînés en une chaîne froissée, traversant sept fois la membrane cellulaire. Les récepteurs CB1 sont concentrés dans le cerveau et le système nerveux central des mammifères. Des recherches ultérieures ont montré que les récepteurs CB1 sont également présents dans une moindre mesure dans l’intestin, la peau et divers organes internes ; en fait, tous les animaux ayant une moelle épinière possèdent des récepteurs CB1. Pourquoi est-ce une découverte majeur ? Car la signalisation CB1 s’avérerait essentielle pour réguler de nombreux processus physiologiques, notamment la réponse du corps au stress et la façon dont nous ressentons la douleur.

En outre, la découverte du récepteur CB1 aurait d’énormes implications pour presque tous les domaines de la science médicale. Pourquoi avons-nous des récepteurs capables de répondre aux cannabinoïdes végétaux tels que le THC ? Les scientifiques ont réalisé qu’il devait y avoir un composé endogène (présent dans notre corps), semblable au THC. Ces derniers ont alors cherché le déclencheur interne du CB1.

1992 : ANANDAMIDE

La N-arachidonoylethanolamine fut le premier neurotransmetteur cannabinoïde endogène identifié par les scientifiques. (Un neurotransmetteur est une substance chimique que les cellules nerveuses utilisent pour envoyer des signaux à d’autres neurones). En 1992, un trio de chercheurs de l’Université hébraïque de Jérusalem – Raphael Mechoulam, William Devane et Lumir Hanus – a isolé un nouveau neurotransmetteur lipidique qui se lie au récepteur CB1 dans le tissu cérébral du porc. Ils l’ont appelé “anandamide”, mot sanskrit signifiant “béatitude”, qui évoque ses effets sur l’humeur.

Bien que l’anandamide et le THC ne partagent pas une structure moléculaire similaire, ils se comportent de manière similaire lorsqu’ils se lient au récepteur CB1, un peu comme une clé qui s’insère dans une serrure. L’anandamide, l’endocannabinoïde, et le THC, le phytocannabinoïde, sont tous deux des molécules de signalisation (ligands) qui s’activent sur le CB1, déclenchant une cascade de changements au sein des cellules qui régulent un éventail étonnant de fonctions physiologiques, notamment l’appétit, les sautes d’humeur, le métabolisme du glucose, la perception de la douleur et même la fertilité. En outre, des niveaux élevés d’anandamide sont essentiels pour l’ovulation, et les fluctuations des niveaux d’anandamide pendant le cycle de gestation peuvent affecter le développement du fœtus.

Les cellules créent de l’anandamide “à la demande”, chaque fois que notre corps a besoin de rester calme. Des études ultérieures montreraient que l’exercice physique augmente les niveaux d’anandamide. En se liant au CB1, l’anandamide protège les neurones et facilite la neurogenèse, c’est-à-dire la création de nouvelles cellules cérébrales chez les mammifères adultes.

1993 : RECEPTEUR CB-2

Les scientifiques ont identifié un deuxième type de récepteur cannabinoïde – “CB2” – présent dans tout le système immunitaire, le système nerveux périphérique, le tissu métabolique et dans de nombreux organes internes. Rapportée initialement dans la revue scientifique Nature en 1993, cette découverte a apporté de nouveaux éléments sur la façon dont la signalisation des cannabinoïdes régule l’inflammation. La signalisation des récepteurs CB2 est impliquée dans le syndrome métabolique, la neuropathie périphérique, l’insulinorésistance, les maladies du foie et d’autres problèmes inflammatoires.

Les récepteurs CB2 se trouvent dans toutes les cellules immunitaires, y compris les microglies et les astrocytes, qui modulent la fonction immunitaire dans le cerveau. Cependant, dans la plupart des cas, les récepteurs CB2 sont beaucoup moins présents que le CB1 dans le système nerveux central.

Le THC stimule les deux types de récepteurs cannabinoïdes. Cependant, lorsque le THC se lie au CB2, il ne déclenche d’effet psychoactif “planant’ qui fait la (mauvaise) réputation du cannabis, car les récepteurs CB2 ne sont pas concentrés dans le cerveau; a contrario c’est le cas lorsque le THC qui se lie au CB1, le récepteur du système nerveux central. Par conséquent, les chercheurs on essayé de développer des médicaments qui stimulent le récepteur CB2, tout en contournant le CB1. Mais l’anandamide, l’endocannabinoïde qui se lie au CB1, a en fait très peu d’affinité de liaison avec le CB2 – ce qui signifie qu’il doit y avoir un autre composé naturel, un ligand endogène, produit par l’organisme qui active les récepteurs CB2.

1995 : 2-AG

Le 2-Arachidonoylglycérol – ou 2-AG – a été identifié comme un endocannabinoïde par le Dr Mechoulam et son équipe, ainsi que par des scientifiques japonais, en 1995. Par rapport à l’anandamide, le 2-AG s’est avéré plus puissant, plus répandu et plus largement exprimé dans tout l’organisme. Les niveaux de 2-AG dans le cerveau humain sont environ 170 fois plus élevés que ceux de l’anandamide, et le 2-AG se lie efficacement aux deux récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2.

L’anandamide et le 2-AG sont tous deux des neurotransmetteurs lipidiques qui envoient des signaux dans tout le cerveau et le corps pour aider à maintenir l’homéostasie interne. En tant que principal ligand endogène pour le CB1 et le CB2, la 2-AG joue un rôle majeur dans la régulation de la fonction immunitaire. Elle réduit l’expression des cytokines pro-inflammatoires et se réactive dans les cellules immunitaires hyperactives.

Comme l’anandamide, la 2-AG participe à la modulation d’un large éventail de processus mentaux et physiologiques. Bien qu’ils soient similaires et complémentaires à de nombreux égards, il existe des différences fonctionnelles spécifiques entre les deux endocannabinoïdes. L’anandamide et le 2-AG protègent tous deux les cellules contre les dommages oxydatifs, et les deux composés sont adaptatifs en réponse au stress – mais de manière distincte. Et ils sont créés et désactivés par des enzymes métaboliques différentes.

1997 : ENZYMES MÉTABOLIQUES – FAAH ET MAGL

Les endocannabinoïdes naissent et sont décomposés par diverses enzymes biosynthétiques et cataboliques. Grâce à ces enzymes métaboliques, les endocannabinoïdes sont fabriqués en cas de besoin, puis dégradés après avoir rempli leur fonction. L’anandamide est décomposé par la FAAH [amide hydrolase d’acide gras], tandis que le 2-AG est principalement désactivé par la MAGL [monoacylglycérol lipase]. La structure moléculaire de la FAAH a été caractérisée par Ben Cravatt au Scripps Research Institute en 1996, et l’année suivante, des scientifiques italiens ont identifié la MAGL comme une enzyme de dégradation clé pour la 2-AG.

Les enzymes métaboliques régulent l’activité des endocannabinoïdes en contrôlant les niveaux d’anandamide et de 2-AG. Comme l’anandamide et le 2-AG se dégradent assez rapidement, le blocage de leur métabolisme enzymatique – par l’inhibition de la FAAH ou du MAGL – peut élever les niveaux d’endocannabinoïdes et prolonger la signalisation des récepteurs cannabinoïdes. En outre, une trop grande quantité de l’une ou l’autre enzyme peut diminuer le tonus des endocannabinoïdes.

Les deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes ainsi que l’anandamide, le 2-AG, et leurs enzymes biosynthétiques et dégradantes, constituaient les composants de base du système endocannabinoïde canonique ou “classique”, qui module la plupart des fonctions biologiques. Le système endocannabinoïde joue un rôle essentiel pour l’équilibre du corps et le protège contre les agressions externes comme le stress.

PARTIE 2 : L’ALIMENTATION DE LA FORÊT NEURONALE

1998 : EFFET D’ENTOURAGE

L’expression “effet d’entourage” est apparue pour la première fois dans un article scientifique de S. Ben-Shabat en juillet 1998. Publié dans le European Journal of Pharmacology, l’article portait sur le 2-AG et sur “une nouvelle voie de régulation moléculaire de l’activité des cannabinoïdes endogènes”. Les auteurs ont indiqué que l’affinité de liaison du 2-AG pour le CB1 et le CB2 était renforcée par la présence d’autres composés lipidiques endogènes qui ne faisaient pas, à proprement parler, partie du cadre canonique des cannabinoïdes. Un article publié la même année dans la même revue a examiné “les effets des composés “d’entourage” sur les activités de l’anandamide et du glycérol 2-arachidonoyl”.

Suite à cette découverte, des recherches ont été menées sur la composition chimique complexe de la plante de cannabis. Ces recherches ont alors montré qu’à l’image des endocannabinoïdes, les cannabinoïdes végétaux n’agissent pas non plus de manière isolée. En effet, les effets du THC et du CBD sont influencés par des douzaines de terpènes aromatiques, de flavonoïdes et de cannabinoïdes mineurs qui peuvent être présents dans un cultivar donné. Chacun de ces composés possède des attributs médicinaux spécifiques, mais lorsqu’ils sont combinés, ils créent un effet d’entourage ou d’ensemble, de sorte que l’impact thérapeutique de la plante entière (fleur ou huile essentielle) est supérieur à la somme de ses composants isolés.

La notion d’effet d’entourage remettait implicitement en cause la primauté de la médecine monomoléculaire. Elle a également mis en évidence, au-delà du système canonique des endocannabinoïdes, un schéma plus large qui englobe plus qu’une paire de récepteurs, leurs ligands et les enzymes associées. En mettant en évidence l’interaction entre les endocannabinoïdes et d’autres molécules de signalisation des lipides, les pionniers de la science des cannabinoïdes ont repoussé les limites conceptuelles et ouvert la porte à de nouvelles perspectives de compréhension de la biologie et de la physiologie humaines.

1999 : TRP (“TRIP”) ION CHANNELS

Les scientifiques ont développé des outils de recherche pour sonder et moduler divers aspects du système endocannabinoïde. En administrant des composés synthétiques “antagonistes” pour bloquer le récepteur CB1, les scientifiques ont pu constater que certains des effets de l’anandamide n’impliquaient pas ce récepteur. En 1999, une équipe de chercheurs européens a rapporté dans Nature que la capacité de l’anandamide, un vasodilatateur, à détendre les vaisseaux sanguins était médiée par son interaction avec le récepteur vanilloïde “TRPV1”. Des études ultérieures ont déterminé que la 2-AG est également active au niveau du récepteur TRPV1, qui joue un rôle dans la régulation de la température centrale du corps et de la douleur inflammatoire.

Le CBD se lie aussi directement au TRPV1, mais pas comme une clé qui s’insère dans une serrure. Le TRPV1 est un membre d’une grande et ancienne famille de canaux ioniques à potentiel de réception transitoire, également appelés récepteurs TRP (“trip”), qui fonctionnent comme des capteurs cellulaires en réponse à la chaleur, à la lumière, au son, à la douleur, à la pression physique et à d’autres sensations viscérales de base. Plusieurs canaux TRP sont modulés par des endocannabinoïdes et des cannabinoïdes végétaux, notamment le CBD, le CBDA, le THC, le THCA, le THCV, le CBG, le CBC et le CBN.

Les propriétés de nombreuses herbes médicinales sont également médiées par les récepteurs TRP. La capsaïcine (piment) se lie au TRPV1. L’huile de moutarde et d’autres épices piquantes activent le TRPV1. Et le TRPM8 communique la sensation de fraîcheur du menthol et de la menthe poivrée. La révélation que l’anandamide bloque le TRPM8 et stimule le TRPV1 a clairement démontré que les cannabinoïdes endogènes ont un éventail de cibles moléculaires plus large que les seuls récepteurs CB1 et CB2.

2001 : SIGNALISATION RÉTROGRADE

Trois groupes de scientifiques ont publié en 2001 des articles montrant que les endocannabinoïdes s’engagent dans une forme unique de communication intracellulaire appelée “signalisation rétrograde”. Alors que d’autres neurotransmetteurs se déplacent généralement dans une direction de la cellule de signalisation à travers la synapse (fente) vers la cellule réceptrice, l’anandamide et le 2-AG transitent tous deux dans l’autre direction – de la cellule réceptrice post-synaptique vers l’émetteur présynaptique. C’est pourquoi les endocannabinoïdes sont appelés “messagers rétrogrades”. Ils jouent un rôle clé dans la gestion de la vitesse (ou de la lenteur) d’allumage des autres neurotransmetteurs.

En réponse à une poussée de glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, la cellule réceptrice libère des endocannabinoïdes, qui voyagent à l’envers à travers la fente synaptique pour se lier avec un récepteur cannabinoïde de la cellule émettrice qui génère le glutamate. Le récepteur CB1 indique à la cellule présynaptique de baisser le volume de glutamate. La signalisation rétrograde dans le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hypothalamus atténue la surstimulation de l'”axe HPA”, qui régit la réponse au stress. Les endocannabinoïdes peuvent également “désinhiber” (favoriser l’excitation) en supprimant l’activité synaptique impliquant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur majeur.

Tout comme le système immunitaire protège contre les virus et autres agents pathogènes, les endocannabinoïdes, en tant que messagers rétrogrades, protègent le cerveau contre la surstimulation, l’inflammation et les traumatismes. Avant 2001, on croyait que la signalisation rétrograde ne se produisait que pendant le développement embryonnaire du cerveau et du système nerveux central. Depuis, les chercheurs ont appris que les endocannabinoïdes régulent la neurogenèse embryonnaire et adulte (la création de nouveaux neurones dans le cerveau), ainsi que la migration des cellules souches.

2004 : DÉFICIENCE CLINIQUE EN ENDOCANNABINOÏDES

Le Dr Ethan Russo, neurologue et spécialiste des cannabinoïdes, a introduit le concept de “carence clinique en endocannabinoïdes” en 2004. Il a émis l’hypothèse qu’une diminution de la fonction des endocannabinoïdes serait à l’origine de plusieurs pathologies. Russo a spécifiquement mentionné quatre maladies – migraines, côlon irritable, fibromyalgie et dépression clinique – qui apparaissent souvent comme un ensemble de symptômes comorbides chez les patients déficients en cannabinoïdes. Des études ultérieures donneraient raison à la thèse de Russo en établissant un lien entre les déficits en cannabinoïdes et diverses affections, notamment l’épilepsie, le syndrome de stress post-traumatique, l’autisme, l’alcoolisme et d’autres maladies neurodégénératives.

Plusieurs facteurs contribuent au dysfonctionnement des endocannabinoïdes. Certains sont génétiques : les scientifiques ont identifié des polymorphismes ou des mutations dans les séquences d’acides aminés qui codent les récepteurs des cannabinoïdes et les enzymes métaboliques qui régulent les niveaux d’endocannabinoïdes.

Les facteurs épigénétiques – mauvaise alimentation, manque d’exercice, sommeil médiocre, toxicomanie, racisme, pauvreté – sont également primordiaux et, d’une certaine manière, plus conséquents en termes de stress chronique. Facteur de risque important pour de nombreuses maladies, le stress chronique épuise le tonus endocannabinoïde, ce qui entraîne une inflammation, une hypertension, des niveaux de cortisol élevés, des déséquilibres hormonaux, une augmentation du taux de sucre dans le sang, des troubles cognitifs et une plus grande vulnérabilité aux maladies. De ce fait, il est logique que les thérapies à base de cannabis et d’autres traitements holistiques qui améliorent la signalisation des récepteurs cannabinoïdes puissent constituer des approches viables pour les troubles cliniques de déficience en endocannabinoïdes.

PARTIE 3 : DECOUVERTES AU NIVEAU INTRACELLULAIRE


2005 : PPARS – RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES

Les chercheurs ont continué à découvrir les actions thérapeutiques des endocannabinoïdes et des cannabinoïdes végétaux qui ne sont pas médiés par le CB1 ou le CB2. Un article paru en 2005 dans Life Science, a rapporté pour la première fois que des composés cannabinoïdes se lient au “PPAR-gamma”, un récepteur situé à la surface du noyau de la cellule.

Le PPAR-gamma fait partie d’une famille de récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes sensibles aux lipides, qui régulent l’expression des gènes, le métabolisme des lipides et le stockage de l’énergie. L’anandamide et le 2-AG activent tous deux le PPAR-gamma ; il en va de même pour la CBD. Les sondes précliniques indiquent que l’activation du PPAR-gamma réduit la plaque bêta-amyloïde dans le cerveau (liée à la démence), prévient l’insulinorésistance et d’autres complications diabétiques, et est impliquée dans les effets antitumoraux des cannabinoïdes.

Mais comment l’anandamide et le 2-AG – ou le CBD, d’ailleurs – pénètrent-ils dans la cellule ? Comment ces composés huileux sont-ils capables de naviguer dans l’intérieur aqueux de la cellule ? Comment trouvent-ils leur chemin jusqu’au noyau, où ils activent les récepteurs PPAR ?

2009 : PROTÉINES DE LIAISON DES ACIDES GRAS

Les chercheurs de l’université de Stony Brook à New York ont fait d’énormes progrès sur la compréhension de la mobilité des endocannabinoïdes lorsqu’ils ont identifié une protéine de liaison aux acides gras (FABP) qui transporte l’anandamide à travers l’écosystème interne et aqueux de la cellule. Ces molécules transportent également le 2-AG et d’autres composés lipidiques vers l’extérieur de la cellule.

Une fois la signalisation terminée via un récepteur cannabinoïde, l’anandamide ou le 2-AG se fixent à un transporteur FABP, se glissent à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire et naviguent au milieu d’un archipel d’organelles. Les protéines de liaison des acides gras peuvent diriger les endocannabinoïdes vers le noyau pour l’activation du PPAR ou vers d’autres endroits à l’intérieur de la cellule, où l’anandamide et le 2-AG sont finalement désactivés et décomposés.

Les scientifiques de Stony Brook ont découvert par la suite que ces mêmes FABP peuvent fonctionner comme molécules porteuses de CBD et de THC, qui ne se mélangent pas bien non plus à l’eau. Lorsqu’ils montent à bord de ce véhicule de transport des lipides, les cannabinoïdes végétaux déplacent leurs homologues endogènes et retardent leur voyage intracellulaire. Par conséquent, l’anandamide et le 2-AG restent à la surface de la cellule plus longtemps que d’habitude, ce qui prolonge la signalisation des récepteurs cannabinoïdes. En effet, le CBD et le THC inhibent le recaptage et retardent la désactivation de l’anandamide et du 2-AG. C’est peut-être l’un des moyens par lesquels le CBD, en particulier, améliore le tonus des endocannabinoïdes sans se lier directement au CB1 ou au CB2.

2012 : MITOCHONDRIES

En 2012, des scientifiques français ont signalé la présence de récepteurs CB1 sur les membranes des mitochondries, l’organite générateur d’énergie au sein des cellules. Cette découverte a jeté un nouvel éclairage sur le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de l’activité mitochondriale, qui est essentielle au fonctionnement des cellules. Les principales voies biologiques qui impliquent les mitochondries – notamment l’homéostasie énergétique, la libération de neurotransmetteurs et le stress oxydatif – sont modulées par les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes végétaux.

Le stress oxydatif est un sous-produit naturel de l’activité mitochondriale, mais des niveaux élevés de stress oxydatif sont le signe que quelque chose ne va pas dans la cellule. En neutralisant efficacement le stress oxydatif et en atténuant les dommages causés par les radicaux libres, les cannabinoïdes confèrent un large éventail d’avantages thérapeutiques – du ralentissement du processus de vieillissement à la réduction du risque de dommages à l’ADN liés au cancer. Comme indiqué dans le rapport “Philosophical Transactions of the Royal Society” (Londres) : “Les cannabinoïdes, en tant que régulateurs de l’activité mitochondriale … protègent les neurones au niveau moléculaire … Les processus neuroinflammatoires contribuant à la progression du vieillissement normal du cerveau et à la pathogenèse des maladies neurodégénératives sont supprimés par les cannabinoïdes, ce qui suggère qu’ils peuvent également influencer le processus de vieillissement au niveau du système”.

En se liant directement aux récepteurs CB1 sur la membrane mitochondriale, le THC freine l’activité des mitochondries et l’excès d’oxydation. Le CBD interagit avec un ensemble différent de récepteurs mitochondriaux, dont l’échangeur sodium-calcium (NCX), qui ouvre et ferme un canal ionique qui facilite le flux d’atomes de calcium chargés électriquement. La régulation des niveaux de calcium à l’intérieur des mitochondries est l’un des mécanismes par lesquels les endocannabinoïdes et le CBD protègent les neurones et maintiennent l’homéostasie cellulaire.

2013 : L’ENDOCANNABINOÏDOME

Vingt-cinq ans après la découverte du récepteur CB1, le système canonique des endocannabinoïdes en tant que cadre conceptuel a été remis en question par de nouvelles découvertes. Il semblait au moins qu’une définition plus large du “récepteur cannabinoïde” était justifiée, une définition qui reconnaisse les trois principaux groupes de récepteurs qui se lient à l’anandamide et au 2-AG : les récepteurs TRP et autres canaux ioniques sensibles aux ligands, les récepteurs nucléaires PPAR et plusieurs récepteurs couplés aux protéines G en plus de CB1 et CB2.

Le THC, le CBD et d’autres cannabinoïdes végétaux s’associent également à de multiples récepteurs partenaires. De plus, diverses herbes et épices, et pas seulement le cannabis, contiennent des composés qui se lient au CB1 et/ou au CB2. Au-delà des thérapies à base de plantes, les effets bénéfiques d’autres modalités de guérison holistiques (jeûne, exercice, ostéopathie, acupuncture) sont également médiés par les récepteurs canoniques des cannabinoïdes.

En conséquence, les scientifiques ont commencé à penser en termes de “système endocannabinoïde élargi”, qui comprend un ensemble de lipides dérivés d’acides gras en plus de l’anandamide et du 2-AG. Ces composés de type endocannabinoïde sont devenus d’importantes molécules de signalisation à part entière, et certains sont également métabolisés par la FAAH, l’enzyme qui décompose l’anandamide. En 2013, Vincenzo Di Marzo, un éminent scientifique spécialiste des cannabinoïdes, a introduit l’idée de “l’endocannabinoïde”, un hyper-système complexe qui englobe notre “lipidome” inné, ainsi que notre microbiome intestinal. La signalisation des endocannabinoïdes facilite la diaphonie entre la flore intestinale et le cerveau, un processus de plus en plus reconnu comme fondamental pour la santé humaine.

CONCLUSION

Le système endocannabinoïde, un système physiologique d’une importance capitale, doit son nom à la plante qui a ouvert la voie à sa découverte. “Nous n’aurions pas pu y arriver si nous n’avions pas regardé la plante”, a reconnu M. Mechoulam.

C’est au cours des années 1990, la “décennie du cerveau”, que les composantes de base du système endocannabinoïde canonique ont été établies. Depuis lors, nous en avons appris beaucoup plus sur le système endocannabinoïde et ses interactions avec de nombreuses autres molécules de signalisation lipidique et réseaux de récepteurs au-delà de CB1 et CB2. Nous avons appris que lorsque le système endocannabinoïde ne fonctionne pas correctement, les cannabinoïdes végétaux peuvent prendre le relais. C’est pourquoi le cannabis est une substance thérapeutique très polyvalente car il agit via les récepteurs cannabinoïdes et d’autres voies qui existent dans le cerveau et le corps.

Le cannabis est apparu comme une espèce botanique distincte il y a près de 30 millions d’années, mais le système endocannabinoïde existe depuis bien plus longtemps que son homonyme botanique. Rétrospectivement, il semble que la compréhension scientifique du système endocannabinoïde se soit développée à l’envers à travers le temps. Les chercheurs se sont d’abord concentrés sur la plante, qui a évolué bien plus tard que le système endocannabinoïde.

Les premiers scientifiques ont étudié les constituants chimiques du cannabis. La plante a conduit les chercheurs au récepteur cannabinoïde CB1, qui remonte à l’ancêtre choral de tous les vertébrés, plus de 500 millions d’années avant que le cannabis ne fleurisse sur la planète. La connaissance du récepteur CB1 a, à son tour, ouvert la voie à la découverte scientifique des deux principaux cannabinoïdes endogènes, l’anandamide et le 2-AG. Ces composés étaient présents chez des animaux primitifs (sans récepteurs cannabinoïdes) qui ont précédé les vertébrés. Cela indique que les endocannabinoïdes ont évolué plus tôt que les récepteurs cannabinoïdes.

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